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Minuscoli polmoni artificiali cresciuti in laboratorio a partire da cellule staminali adulte hanno permesso agli scienziati di osservare come il coronavirus li infetta. Almeno questo è quanto riportato da due gruppi di ricerca, una della Duke University e un altro della Cambridge University, in due studi indipendenti e separati pubblicati sulla rivista Cell Stem Cells. I "mini-polmoni" mimano le minuscole sacche d'aria che assorbono l'ossigeno che respiriamo, note per essere il luogo in cui si verificano i più gravi danni ai polmoni causati dal virus. Poter accedere a questi modelli per testare la diffusione di Sars-CoV-2, il virus responsabile di Covid-19, permetterà ai ricercatori di testare anche potenziali farmaci e capire meglio perché alcune persone sviluppano forme più gravi della malattia. In entrambi gli studi i "mini-polmoni" sono stati coltivati a partire da cellule staminali che "riparano" le parti più profonde dei polmoni quando Sars-CoV-2 attacca e note come cellule alveolari.

Secondo il gruppo di ricerca di Cambridge, i principali tessuti bersaglio di Sars-CoV-2, specialmente nei pazienti che sviluppano polmonite, sembrano essere proprio gli alveoli. Gli scienziati hanno estratto le cellule alveolari dal tessuto donato e le hanno riprogrammate al loro precedente stadio di "cellule staminali" e le hanno indotte a crescere in strutture 3D simili ad alveoli "auto-organizzati" che imitano il comportamento del tessuto polmonare. "Il nostro approccio ci ha permesso di sviluppare modelli 3D del tessuto polmonare chiave - in un certo senso, 'mini-polmoni' - in laboratorio e di studiare cosa succede quando vengono infettati", dice Joo-Hyeon Lee, co-autore senior dell'articolo di Cambridge. I ricercatori della Duke hanno adottato un approccio simile. Il team, guidato dal biologo cellulare Purushothama Rao Tata, afferma che il loro modello consentirà l'esecuzione simultanea di centinaia di esperimenti per lo screening di nuovi farmaci candidati. "Questo è un modello versatile che ci permette di studiare non solo Sars-CoV-2, ma qualsiasi virus respiratorio che prende di mira queste cellule, compresa l'influenza", dice Tata.

Entrambi i gruppi di ricerca hanno infettato i modelli con un ceppo di Sars-CoV-2 per capire meglio come si diffonde il virus e cosa succede nelle cellule polmonari in risposta alla malattia. Il team di Cambridge ha lavorato con ricercatori della Corea del Sud per prelevare un campione del virus da un paziente che era stato infettato a gennaio dopo essere stato in viaggio a Wuhan. Utilizzando una combinazione di imaging a fluorescenza e analisi genetica delle singole cellule, sono stati in grado di studiare come le cellule hanno risposto al virus. Quando i modelli 3D sono stati esposti a Sars-CoV-2, il virus ha iniziato a replicarsi rapidamente, raggiungendo la piena infezione cellulare solo sei ore dopo l'esposizione. La replicazione consente al virus di diffondersi in tutto il corpo, infettando altre cellule e tessuti, spiegano i ricercatori di Cambridge.

Più o meno nello stesso periodo, le cellule hanno iniziato a produrre interferoni, proteine che agiscono come "segnali di avvertimento" per le cellule vicine, dicendo loro di attivare le difese. Dopo 48 ore, gli interferoni hanno innescato la risposta immunitaria innata - la prima linea di difesa - e le cellule hanno iniziato a combattere contro le infezioni. Sessanta ore dopo l'infezione, un sottogruppo di cellule alveolari ha iniziato a morire, danneggiando il tessuto polmonare. Sebbene i ricercatori abbiano osservato cambiamenti nelle cellule polmonari entro tre giorni dall'infezione, i sintomi clinici di Covid-19 si verificano raramente così rapidamente e talvolta possono essere necessari più di dieci giorni dopo l'esposizione. Il team di ricerca afferma che ci sono diverse possibili ragioni per questo.

Potrebbero essere necessari diversi giorni prima che il virus si infiltra per la prima volta nel tratto respiratorio superiore fino a raggiungere gli alveoli. Potrebbe essere necessaria anche che una parte sostanziale delle cellule alveolari vengano infettate prima che un paziente mostri i sintomi, come spiegato dal coautore dello studio Young Seok Ju del Korea Advanced Institute of Science and Technology. Secondo Young, ci sarebbero bisogno di ulteriori interazioni con le cellule immunitarie con conseguente infiammazione prima che i sintomi siano visibili. "Speriamo di utilizzare la nostra tecnica per far crescere questi modelli 3D da cellule di pazienti particolarmente vulnerabili alle infezioni, come gli anziani o le persone con polmoni malati, e scoprire cosa succede ai loro tessuti", dice Lee.

Il team di Duke utilizzerà il proprio modello polmonare 3D insieme ad altre tecniche. Come i ricercatori di Cambridge, il team della Duke ha scoperto che quando infettati dal virus, gli organoidi hanno iniziato a innescare una risposta infiammatoria mediata dagli interferoni. I ricercatori hanno anche assistito alla tempesta di citochine di molecole immunitarie che i polmoni lanciano in risposta al virus. "Si pensava che la tempesta di citochine fosse avvenuta a causa del grande afflusso di cellule immunitarie, ma possiamo vedere che accade nelle stesse cellule staminali polmonari", dice Tata. I ricercatori della Duke hanno anche confrontato i modelli di attività genica tra i mini-polmoni e i campioni di sei pazienti gravi con Covid-19.

"Fino ad ora siamo stati in grado di vederlo solo dalle autopsie", dice Tata. "Ora abbiamo un modo per capire come energizzare le cellule per combattere questo virus mortale", aggiunge. Ralph Baric, coautore dello studio della Duke, dice che userà i mini-polmoni per capire meglio un nuovo ceppo di Sars-CoV-2 chiamato D614G che è diventato la versione dominante del virus. Questo ceppo, emerso in Italia, ha una proteina spike che lo rende più contagioso.

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